日期：2016-3-26（原创文章,禁止转载）
罕见：多发性骨髓瘤表现为低磷酸盐软骨病
弥漫性疼痛是风湿性疾病的常见主诉，常与多种疾病相关，如纤维肌痛症、甲状腺疾病、全身感染、风湿性多肌痛症、多发性骨髓瘤、代谢性骨病、甲状旁腺机能亢进症、软骨病等。而常通过病史、体格检查、实验室检查和影像学表现等来鉴别诊断。
比利时哈塞尔特大学 Reyskens 等报道了一例散发的、由继发性 Fanconi 综合征起的成年型低磷酸盐软骨病，而多发性骨髓瘤（MM）致单克隆轻链蛋白-κ累积是其主要病因，该文近期发表在 Osteoporos Int 杂志上。
病例概况
首次入院：
1、? 患者男，75 岁，因慢性后背疼痛，伴碱性磷酸酶升高就诊。后背疼痛以脊柱为中心，放射至胸部。体检示脊柱高度后凸及运动受限。
2、? 实验室检查示：血清肌酐 1.55 mg/dL，eGFR44 ml/min/1.73m2，尿酸 1.0 mg/dL，碱性磷酸酶 891U/L，血清磷 0.46 mmol/L，蛋白电泳正常。
3、? 胸部和腰椎 CT 示第 7、8、9、10 肋骨折呈部分愈合，横突 L3 陈旧性骨折。骨盆 MRI 示：右骶骨非特异性骨重建和骨水肿。
4、? 初步诊断为 Paget 骨病，予静脉注射唑来磷酸 5 mg，同时补充钙和维生素 D。
再次入院：
1、随后患者因弥漫性疼痛加剧、运动受限程度增加而再次就诊。此外，患者出现肩部、髋部严重肌无力，表现为不能脱衣和起立。
2、实验室检查示：碱性磷酸酶增加为 171U/L，骨分数 46%，低磷酸盐血症（0.40），eGFR 47 ml/min/1.73m2；其余如钙、PTH、25(OH)2D3、前列腺特异性抗原、蛋白电泳、TSH 均正常。
3、放射性核素骨显像示多个吸收区，包括肋骨、椎骨（D6、7、8、10）、右股骨颈、左髋骨、左髌骨、右胫骨平台、近侧左腓骨、远端胫骨和左跟骨。X 线示以上部位多发性应力性骨折，但未发现溶骨区。脊椎 MRI 示椎骨 D7、8、10 骨折，未发现溶骨区。骨密度低，脊椎 T 值为-3.6，全髋 T 值为-2.5。进一步检查示：磷酸盐重吸收率降低（仅 49%）；PET 成像未发现肿瘤及活跃性肉芽病；FGF-23 正常。排外肿瘤诱发性软骨病（TIO）。
4、诊断为成年型低磷酸盐软骨病。予磷酸盐、骨化三醇、钙治疗，肌无力症状明显改善，血磷、碱性磷酸酶均恢复正常；第 6 个月的 X 线示应力性骨折出现愈合，第 18 个月 BMD 值增加，脊椎为 30%，全髋为 9%，（T 值分别为-1.5 和-2.0）。
诊疗经过
1、由于患者肾功能恶化，无 TIO，尿检示蛋白尿、糖尿，于肾专科就诊。结果示：尿液单克隆轻链蛋白-κ阳性；低尿酸血症（1.23 mg/dl）；肾性糖尿（696 mg/dl）；近端肾小管酸中毒（尿 PH 为 7，血清碳酸氢盐 18.3meq/l），提示近端肾小管细胞损伤，伴 Fanconi 综合征。此外，血清单克隆轻链蛋白-κ为 401 mg/l。肾活检示：肾小球正常、肾小管嗜酸性粒细胞管型、肾小管上皮细胞损伤。
2、考虑为骨髓瘤性肾病。骨髓活检确诊为多发性骨髓瘤（MM）。
3、给予硼替佐米、地塞米松联合化疗，疗程为 8 个循环；同时补充磷酸盐、钙和维生素 D。第 3 循环化疗后，肾功能逐渐稳定，eGFR 为 43。骨髓活检免疫分型示单克隆浆细胞阴性；然而血清单克隆轻链蛋白-κ为 102 mg/l，肾轻链蛋白-κ为 150 mg/l；伴管型蛋白尿和 TRP 降低。经治疗，患者目前临床症状完全缓解，无疼痛及肌无力表现；但仍需接受钙、磷补充治疗，需定期回肿瘤科随访。
软骨病
成年人患软骨病常表现为骨痛、肌无力，常见病因是维生素 D 缺乏，其他还包括吸收不良性疾病（如乳糜泻、克罗恩病、胃切除术后、肠切除术后后、胰腺炎）、维生素 D 羟基化障碍性疾病（如严重慢性肝病、肾性骨营养不良）、抗惊厥治疗，及肿瘤性软骨病或 Fanconi 综合征引起的的低磷酸盐软骨病。
多发性骨髓瘤
据报道，约 1/2 患者都出现弥漫性骨痛。骨髓瘤浆细胞能产生 RANKL、IL-6 和巨噬细胞炎症因子蛋白-1α、DKK1、IL-3、IL-7、肝细胞生长因子（HGF）、sFRP、硬化蛋白、TNFα及激活因子 A，这些物质都能作用于骨细胞，使不明原因性丙种球蛋白病（MGUS）患者增加椎骨骨折及未溶骨区的病理性骨折风险。约 20%-40% 患者出现肾功能损伤，主要是蛋白质超负荷、脱水、高钙血症、肾毒性药物等引起的直接性-肾小管损伤。
病例分析
继发性 Fanconi 综合征引起的低磷酸盐软骨病几乎均与多发性骨髓瘤相关。该病的病理过程与典型溶骨病变完全不同，主要是κ-单克隆轻链蛋白与 Tamm-Horsfall 糖蛋白结合，然后沉淀在近端肾小管区，致肾磷酸盐消耗性 Fanconi 综合征，最终引发伴压力性骨折的低磷酸盐软骨病，及代谢下降所致的肌无力。
临床启示
该病例建议，在寻找散发、成年型软骨病的病因时，若未发现 TIO，那么多发性骨髓瘤需考虑为原因之一，即使骨痛和肌无力症状能经骨化三醇和磷酸盐治疗而缓解。
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